RCT (Randomized Controlled Trial)
متنِ این قسمت
تا اینجا دیدیم که مطالعهی بالینی برای سنجیدن اثر یک درمان، دو گروه بیمار را با هم مقایسه میکند: گروهی که درمان را گرفته و گروهی که نگرفته. اگر محقق خودش تعیین کند هر بیمار در کدام گروه باشد، مطالعه تجربی است و اگر گروهها خودبهخود در زندگی واقعی شکل گرفته باشند، مشاهدهای. مطالعات مشاهدهای هم بسته به اینکه بیماران را در یک لحظه ببینند یا در طول زمان دنبال کنند (مقطعی یا طولی)، و دادهها را از امروز به بعد جمع کنند یا از پروندههای قدیمی بردارند (آیندهنگر یا گذشتهنگر)، انواع مختلفی دارند. حالا به معتبرترین نوع مطالعهی تجربی میرسیم، یعنی RCT.
مشکلی که RCT برای حلش ساخته شده
مقایسهی دو گروه فقط وقتی معنی دارد که دو گروه، غیر از خود درمان، از هر نظر دیگری شبیه هم باشند. فرض کنید (مثال فرضی) میخواهیم دو روش جراحی را با هم مقایسه کنیم و جراح، بدون اینکه خودش متوجه باشد، بیماران راحتتر را برای روش جدید انتخاب میکند و بیماران پیچیدهتر را برای روش قدیمی. در پایان مطالعه، روش جدید نتیجهی بهتری نشان میدهد. ولی این نتیجه به خاطر روش جدید نیست، به خاطر این است که بیماران بهتری به آن رسیدهاند. مطالعهای که اینطور ساخته شده باشد، هر قدر هم با دقت اجرا شود، جواب درستی نمیدهد.
RCT برای حل همین مشکل ساخته شده است. اسمش مخفف randomized controlled trial است و هر کلمه یک ویژگی را نشان میدهد. Trial یعنی مطالعهای که در آن یک درمان روی بیماران آزموده میشود. Controlled یعنی گروه کنترل دارد، همان گروهی که درمان را نمیگیرد و برای مقایسه کنار گروه درمان گذاشته میشود. و randomized یعنی اینکه هر بیمار در کدام گروه بیفتد، با یک روش تصادفی تعیین میشود؛ نه بیمار انتخاب میکند، نه پزشک، و نه هیچ قاعدهای که بشود از قبل حدسش زد. این کلمهی سوم است که RCT را از بقیهی مطالعات تجربی جدا میکند.
رندومیزیشن چطور دو گروه را شبیه هم میکند
هر بیماری ویژگیهای زیادی دارد که میتواند روی نتیجهی درمان اثر بگذارد: سن، بیماریهای همراه، عادتهای بهداشتی، سیگار، زمینهی ژنتیک، و خیلی چیزهای دیگر که محقق حتی نمیداند باید به آنها فکر کند. وقتی بیماران با دست بین دو گروه تقسیم میشوند، همیشه این خطر هست که یکی از این ویژگیها ناخواسته در یک گروه بیشتر جمع شود، همان اتفاقی که در مثال جراحی افتاد.
رندومیزیشن یعنی این تقسیم را به تصادف بسپاریم. وقتی تخصیص کاملاً تصادفی باشد، هر ویژگی، چه محقق آن را بشناسد و چه نشناسد، به احتمال مساوی در دو گروه پخش میشود. محقق لازم نیست همهی عوامل موثر را از قبل بداند و برای هر کدام فکری بکند. کافی است تصادف را وارد کند تا همهی آنها، شناخته و ناشناخته، تقریباً به یک اندازه در دو گروه بیفتند. به همین دلیل رندومیزیشن همزمان سادهترین و قدرتمندترین ابزار پژوهش بالینی به حساب میآید.
اما این ابزار فقط وقتی کار میکند که تقسیم واقعاً تصادفی باشد. روش درست، پرتاب سکه است یا، آنطور که معمولاً انجام میشود، استفاده از جدول اعداد تصادفی یا توالیای که کامپیوتر تولید میکند. اگر بیماران بر اساس زوج یا فرد بودن روز تولد، شمارهی پرونده، یا یک در میان بودن مراجعه تقسیم شوند، این تقسیم تصادفی نیست، چون هر کسی که در جریان مطالعه است میتواند حدس بزند بیمار بعدی در کدام گروه میافتد. همین که بشود حدس زد، راه برای دخالت باز میشود؛ مثلاً میشود بیمار پیچیده را یک روز دیرتر ثبتنام کرد تا در گروه دیگر بیفتد. به این مطالعات گاهی pseudo-randomized یا quasi-randomized میگویند، ولی در واقع رندومایز نشدهاند و نباید آنها را RCT به حساب آورد.
بایاس
به هر چیزی که نتیجهی یک مطالعه را از حقیقت دور کند بایاس میگویند. مثلاً همان انتخاب ناخودآگاه بیماران راحتتر برای روش جدید، یک بایاس بود. بایاس از نظر تعریف میتواند به هر دو سمت کار کند، یعنی اثر درمان را بزرگتر از واقع نشان دهد یا کوچکتر. اما وقتی محققان مطالعات منتشرشده را بررسی کردهاند تا ببینند خطاها در عمل به کدام سمت میروند، به یک الگوی روشن رسیدهاند: مطالعات ضعیف بیشتر اوقات درمان را بهتر از آنچه هست نشان میدهند. یعنی یا درمانی را موثر معرفی میکنند که شاید اصلاً موثر نباشد، یا درمانی که واقعاً موثر است را موثرتر از واقع نشان میدهند. این نکته برای خواندن مقاله مهم است: وقتی مطالعهای ضعیف است و نتیجهی خیلی خوبی گزارش کرده، احتمال بیشتری هست که آن نتیجه بزرگنمایی باشد تا اینکه درمان واقعاً به آن خوبی باشد.
رندومیزیشن مهمترین ابزار برای کم کردن بایاس است، ولی به تنهایی کافی نیست. رندومیزیشن دو گروه را در نقطهی شروع شبیه هم میکند، اما بعد از شروع مطالعه، رفتار آدمها میتواند دوباره بین دو گروه تفاوت ایجاد کند. ابزار بعدی برای همین مرحله است.
بلایندینگ و پلاسبو
بیماری که میداند داروی جدید گرفته، ممکن است دردش را کمتر از واقع گزارش کند، چون انتظار دارد بهتر شود. پزشکی که میداند بیمار در گروه درمان است، ممکن است ناخودآگاه دقیقتر پیگیریاش کند یا نتیجه را کمی خوشبینانهتر ثبت کند. هیچکدام از این دو نفر قصد تقلب ندارند، ولی دانستنِ گروه، روی رفتارشان اثر میگذارد. راه جلوگیری از این اثر، بلایندینگ است: یعنی افراد درگیر در مطالعه ندانند هر بیمار در کدام گروه است. وقتی نه بیمار بداند و نه محقق، به مطالعه double-blind میگویند.
برای اینکه بیمار نداند در کدام گروه است، به پلاسبو نیاز داریم. پلاسبو چیزی است که از بیرون کاملاً شبیه درمان واقعی است ولی مادهی موثر ندارد. مثلاً اگر داروی مورد بررسی یک کپسول سفید کوچک باشد، پلاسبو هم یک کپسول سفید کوچک است با همان شکل و اندازه، فقط داخلش مادهی بیاثر است. اگر گروه کنترل هیچ چیزی نگیرد، بیمار بلافاصله میفهمد در گروه کنترل است و بلایندینگ از بین میرود. با پلاسبو، بیماران هر دو گروه چیزی میگیرند که ظاهرش یکی است، و انتظارشان از درمان در هر دو گروه یکسان میماند.
مشکل اینجاست که در خیلی از مطالعات مهم دندانپزشکی، پلاسبو ممکن نیست. معادل پلاسبو در جراحی، مداخلهی ساختگی یا sham است، یعنی بیمار را به اتاق عمل ببرند و ظاهر جراحی را اجرا کنند بدون اینکه جراحی واقعی انجام شود. هیچ بیماری قبول نمیکند در یک مطالعهی جراحی ارتوگناتیک یا جراحی TMJ در چنین گروهی باشد. به همین دلیل مطالعات جراحی به ناچار open هستند، یعنی هم جراح میداند چه کرده و هم بیمار میداند چه شده.
ولی open بودن به این معنی نیست که بلایندینگ کاملاً از دست رفته. در هر مطالعه، غیر از بیمار و جراح، سه نفر دیگر هم هستند که هنوز میتوانند بیخبر بمانند. نفر اول کسی است که نتیجهی درمان را ارزیابی میکند. این فرد نباید همان جراح باشد و باید تا حد ممکن نداند بیمار کدام درمان را گرفته. برای این کار، به بیمار هم توضیح میدهند که هنگام معاینه به ارزیاب سرنخ ندهد. البته جای زخم جراحی معمولاً خودش لو میدهد، بنابراین باید از اول معیاری برای سنجش نتیجه انتخاب شود که با این محدودیت کنار بیاید. نفر دوم متخصص آمار است که دادهها را تحلیل میکند، و نفر سوم کسی است که گزارش نهایی مطالعه را مینویسد. برای این دو نفر، دادهها را طوری میدهند که گروهها فقط با یک کد مشخص شده باشند (مثلاً گروه A و گروه B) و تا وقتی تحلیل و نگارش تمام نشده، معلوم نمیشود کدام کد گروه درمان بوده. بیخبر نگه داشتن متخصص آمار به تدریج رایجتر شده، ولی بیخبر نگه داشتن نویسندهی گزارش هنوز کم انجام میشود.
دو طراحی خاص در دندانپزشکی
در پژوهش دندانپزشکی، بهخصوص در مطالعات پریودنتال، دو شکل خاص از RCT زیاد دیده میشود. در طراحی cross-over، هر بیمار در دو دورهی زمانی جدا هر دو درمان را میگیرد و نتیجهی خودش با خودش مقایسه میشود. در طراحی split-mouth، دهان هر بیمار به دو نیمه تقسیم میشود و هر نیمه یک درمان میگیرد. مزیت این دو طراحی این است که با تعداد بیمار کمتری میتوان اثر درمان را نشان داد. اما هر دو فقط وقتی معتبرند که شرایط خاصی رعایت شده باشد، وگرنه نتیجه گمراهکننده میشود. توضیح این شرایط از حوصلهی این مجموعه بیرون است. همینقدر کافی است که وقتی چنین طراحیای دیدید، بدانید مطالعهای است که با دقت بیشتری باید خوانده شود.
جمعبندی
RCT سه جزء دارد: یک درمان روی بیماران آزموده میشود، گروه کنترلی برای مقایسه وجود دارد، و بیماران به شکل تصادفی بین گروهها تقسیم میشوند. رندومیزیشن، اگر واقعاً تصادفی باشد، دو گروه را در شروع مطالعه از نظر همهی ویژگیهای شناخته و ناشناخته شبیه هم میکند. بلایندینگ، که با پلاسبو ممکن میشود، نمیگذارد بعد از شروع مطالعه، دانستنِ گروه روی رفتار بیمار و محقق اثر بگذارد. جایی که پلاسبو ممکن نیست، باز هم ارزیاب نتیجه، متخصص آمار و نویسندهی گزارش میتوانند بیخبر بمانند. همهی این ابزارها برای کم کردن بایاس هستند، خطایی که در عمل بیشتر اوقات درمان را بهتر از آنچه هست نشان میدهد.
همهی مطالعات تجربی این اجزا را ندارند. بعضی اصلاً گروه کنترل ندارند و بعضی گروه کنترل را از پروندههای سالهای قبل میسازند. این مطالعات و اینکه چرا شواهد ضعیفی به حساب میآیند، موضوع قسمت بعد است، همراه با اولین نوع مطالعهی مشاهدهای که به آن میرسیم، یعنی کوهورت.